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EPIGENETICA



 



EPIGEN脡TICA
VGM PTO.LIC. RODOLFO CERMINARA

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Es la que permite explicar aquellas variaciones de expresi贸n g茅nica como un proceso reversible y hereditario en el corto plazo, bajo la influencia del medio ambiente durante diversas etapas del desarrollo y la edad adulta, sin modificar la secuencia gen茅tica.

Waddington, bi贸logo del desarrollo y embri贸logo en 1942 acu帽贸 el t茅rmino de epigen茅tica como la rama de la biolog铆a que estudia los factores que interact煤an entre genes y sus productos que determinan el fenotipo.
Actualmente se define como la ciencia que estudia los cambios en la expresi贸n y funci贸n del gen por factores ambientales, sin alteraciones en la secuencia del ADN afectando s贸lo al fenotipo y no al genotipo, pudiendo ser reversibles y heredables.
El epigenoma es la informaci贸n epigen茅tica global de un organismo. Los estados epigen茅ticos juegan un papel importante en la patog茅nesis de las enfermedades no comunicables como afecciones cardiovasculares, metab贸licas, obesidad, autoinmunes, inflamatorias, c谩ncer y el proceso de envejecimiento.
Los principales mecanismos en epigen茅tica son metilaci贸n del ADN, modificaci贸n de las histonas, micro ARN y posicionamiento del nucleosoma. Por medio de los cuales se logra activar o silenciar la expresi贸n de los genes, siendo la metilaci贸n del ADN el m谩s estudiado en mam铆feros. El nivel de metilaci贸n (hipo o hipermetilaci贸n) est谩 influenciado por factores ambientales externos (ej. nutrientes, vitaminas, toxinas ingeridas y t贸xicas ambientales, edad, actividad f铆sica, ps铆quica y social), durante la etapa fetal e infancia permiten la programaci贸n de mecanismos de adaptaci贸n.
La medici贸n de los cambios a trav茅s de biomarcadores epigen茅ticos tienen como objetivo identificar las personas con riesgo de enfermedades (ej. la hipermetilaci贸n del ADN medida como biomarcador es un candidato atractivo para detecci贸n de c谩ncer colorectal) y permitir谩 estrategias preventivas con modificaciones en nutrici贸n y estilo de vida.
La epigen茅tica es fundamental en el Desarrollo, Origen de Salud y Enfermedad, existen evidencias de que factores ambientales, en especial nutricionales en per铆odos de de alta sensibilidad o plasticidad gen茅tica que abarcan los primeros 1000 d铆as de vida, incluyendo el embarazo y los primeros 2 a帽os, pueden predecir la salud a futuro.
El desbalance nutricional, denominado recientemente Teor铆a de la Nutrici贸n Temprana, caracterizado por alta ingesta de prote铆na y baja en grasa en esa etapa de la infancia, y que est谩n relacionado con:
鈼 peso al nacer,
鈼 velocidad de crecimiento e
鈼 铆ndice de masa corporal.
Se relacionan con desregulaci贸n del apetito a trav茅s de la insulina y leptina, ocasionando un incremento en la obesidad en las 煤ltimas d茅cadas por programaci贸n metab贸lica.
La nutrici贸n produce cambios en el Epigenoma, la dieta de los padres influye la metilaci贸n de ADN de sus hijos y por ende su fenotipo. Un ejemplo claro e interesante de c贸mo la nutrici贸n altera el fenotipo a trav茅s de la regulaci贸n epigen茅tica de los genes se observa en las abejas. Si la larva hembra se alimenta con Jalea Real por 6 d铆as se convierte en abeja Reina y es f茅rtil, pero si se alimenta s贸lo por 3 d铆as, se convierte en abeja Obrera y es est茅ril a pesar de que gen茅ticamente son id茅nticas, el mecanismo est谩 mediado por metilaci贸n del ADN.
Otro ejemplo cl谩sico de c贸mo la nutrici贸n materna afecta el fenotipo de su hijo por hipometilaci贸n del ADN, es el modelo de rata portadora del gen Agouti relacionado con la obesidad, fue descubierto hace a帽os gracias a una investigaci贸n realizada en la Facultad de Medicina de Oreg贸n. Este gen ya se conoc铆a por su participaci贸n en el proceso de pigmentaci贸n o melanizaci贸n, de la piel de mam铆feros. Su fallo conduc铆a, en ratones, al desarrollo de un color amarillento, al bloquear en los melanocitos de la piel al receptor de una hormona relacionada con la pigmentaci贸n, la MSH.
Su relaci贸n con la obesidad ocasiona que los fallos de este gen, expresados en las c茅lulas cerebrales, conduzcan a un desequilibrio del apetito, del que se deriva en roedores una obesidad moderada, muy semejante a la m谩s usual en los humanos.
Si a la rata con el gen Agouti embarazada se le suministra Bisfenol A (agente hipometilante) m谩s dieta convencional, su descendiente desarrolla pelaje claro, diabetes y obesidad como la madre pero si a la misma rata con gen Agouti se le suministra la misma dieta convencional y Bisfenol A, m谩s agentes donadores de metilo y cofactores (谩cido f贸lico, vitamina B12, betaina y colina ) hay silenciacion de la expresi贸n del gen Agouti y el producto de gestaci贸n presenta piel de color normal y sin riesgo de diabetes y obesidad.
El ejemplo m谩s evidente en humanos es el uso de folatos, agente metilante del ADN cuya administraci贸n en el per铆odo periconcepcional a los padres y durante el embarazo a la madre, previene el desarrollo de malformacioens del tubo neural.
Una dieta materna durante la gestaci贸n alta en grasa aumenta la probabildiad de obesidad, sindrome metab贸lico, resistencia a la insulina y diabetes en los hijos. En cambio una dieta baja en prote铆nas durante la periconcepci贸n o gestaci贸n est谩 asociada con menor peso al nacer, esquizofrenia, sindrome metabolico y enfermedades cardiovascualres.
Actualmente el c谩ncer se considera una enfermedad con desregulaci贸n epigen茅tica que interact煤a extensivamente con bases de mutaciones gen茅tica, incluyendo c谩ncer de esofago, colorectal, pr贸stata y del 谩rea ginecol贸gica.
El mayor entendimiento de mecanismos epigen茅ticos ha permitido que la FDA apruebe drogas como primera l铆nea para el tratamiento enfermedades malignas hematol贸gicas.
El estudio de la Epigen茅tica en varias enfermedades inflamatorias asociadas con fibrosis como esclerosis sist茅mica, fibrosis pulmonar, card铆aca, hep谩tica e intestinal en enfermedad de Crohn, tiene importancia ya que ellas son la causa de alteraciones en la metilaci贸n del ADN y el micro ARN como cambios globales de genes espec铆ficos en esos 贸rganos.
Es importante destacar la relaci贸n de la Epigen茅tica con las enfermedades neurol贸gicas, la metilaci贸n del ADN es un mecanismo cr铆tico en la regulaci贸n del desarrollo normal y patolog铆a del sistema nervioso central.
Factores ambientales como dieta, hormona, estr茅s, droga o exposici贸n a qu铆micos ambientales como Bisfenol policlorinado, Bisfenol A y plomo pueden contribuir al desarrollo de s铆ndromes asociados al autismo, depresi贸n, esquizofrenia y Alzheimer.
La epigen茅tica representa el futuro de la prevenci贸n y tratamiento de muchas enfermedades y a medida que se conozcan los cambios espec铆ficos que caracterizan a cada condici贸n patol贸gica podremos entender mejor los mecanismos y determianr conductas m谩s eficaces para asegurar la salud del humano.
Cuando se interpreta una canci贸n conocer y leer las notas musicales es tan importante como hacerlo con el ritmo adecuado. En la partitura, las notas musicales se colocan de forma secuencial y diferentes marcas informan sobre el registro, la velocidad o la intensidad con que se deben hacer sonar.

El genoma humano funciona de forma similar a una partitura, en la que la secuencia de ADN contiene las instrucciones para producir las prote铆nas y otros elementos funcionales, y los mecanismos epigen茅ticos regulan c贸mo y en qu茅 grado tienen que expresarse.

As铆, si el genoma incluye la secuencia completa del ADN, el epigenoma, se refiere al conjunto de elementos que regulan la expresi贸n de los genes sin alterar la secuencia de ADN.

En esencia, todas las c茅lulas del cuerpo humano contienen el mismo material gen茅tico 鈥搊 la misma partitura, si seguimos comparando gen茅tica y m煤sica. Sin embargo, todas ellas no expresan los mismos genes.
Cada tipo celular, dentro de cada tejido, tiene un programa gen茅tico diferente, de modo que 煤nicamente se expresan los genes que necesitan. Por ejemplo, adem谩s de los genes encargados de las funciones b谩sicas, las neuronas necesitan expresar todos aquellos genes relacionados con emisi贸n y recepci贸n de se帽ales nerviosas. Estos genes, por el contrario, no son necesarios en otros tipos celulares, como las c茅lulas encargadas de almacenar grasa.

Adem谩s, cuando las c茅lulas expresan los genes, necesitan hacerlo en el momento y cantidad adecuada.
Uno de los m茅todos por los que lo consiguen es a trav茅s de los mecanismos epigen茅ticos.
Las marcas epigen茅ticas act煤an como una memoria para la c茅lula y son reversibles
Una de las caracter铆sticas del epigenoma es que no es est谩tico y puede modificarse. A lo largo de nuestra vida, el epigenoma registra las experiencias de la c茅lula, as铆 como la influencia del ambiente sobre las mismas.
Por lo tanto, el epigenoma es diferente en los distintos tejidos y tipos celulares del organismo, cambia a lo largo de la vida o momento del desarrollo e incluso en los distintos estados de salud.
Principales mecanismos epigen茅ticos, todos ellos son reversibles, lo que significa que son susceptibles de poder ser modificados.
鈼 Metilaci贸n del ADN
La metilaci贸n del ADN es uno de los mecanismos epigen茅ticos m谩s estudiados. Consiste en la adici贸n de un grupo bioqu铆mico denominado metilo a una de las unidades o nucle贸tidos que conforman el ADN, la citosina.

Los grupos metilo situados sobre el ADN act煤an como se帽ales de reconocimiento para ciertas enzimas que act煤an sobre la expresi贸n g茅nica. Normalmente la metilaci贸n se asocia a una represi贸n de la expresi贸n g茅nica.

鈼 Modificaciones de la cromatina
En el interior del n煤cleo celular el ADN no se presenta aislado, sino que est谩 organizado con prote铆nas y otras mol茅culas, formando la cromatina. La unidad fundamental de la cromatina, es el nucleosoma, formado por ADN enrollado alrededor de ocho unidades de prote铆nas histonas.

Las histonas pueden ser modificadas bioqu铆micamente en algunas posiciones concretas (modificaciones epigen茅ticas reversibles), lo que afecta al grado de compactaci贸n del ADN en el nucleosoma, y a c贸mo de accesibles son los genes a toda la maquinaria enzim谩tica responsable de la expresi贸n g茅nica.
Cuanto m谩s compactado est谩 el ADN en un nucleosoma menos accesibles son los genes de esa regi贸n. Por el contrario si el ADN est谩 menos compactado, hay m谩s espacio para que las prote铆nas relacionadas con la expresi贸n g茅nica se unan al ADN.
Las combinaciones de las modificaciones de las histonas definen el estado de la cromatina y la actividad del ADN que lo conforma.
Adem谩s, la localizaci贸n de los nucleosomas tambi茅n determina la accesibilidad de los factores de transcripci贸n al ADN.
鈼 ARN de interferencia
Ciertas mol茅culas peque帽as de ARNs pueden silenciar la expresi贸n de los genes, uni茅ndose al ADN e interfiriendo con la transcripci贸n o proceso en el que el que se transfiere la informaci贸n del ADN al ARN o uni茅ndose a complejos proteicos de silenciamiento g茅nico.

Los diferentes mecanismos epigen茅ticos interaccionan entre s铆. Por ejemplo, la maquinaria celular encargada de remodelar los nucleosomas es influida por la metilaci贸n de ADN y por las modificaciones en las histonas. Igualmente la metilaci贸n del ADN supone una se帽al para reclutar complejos proteicos que incluyen prote铆nas modificadoras de las histonas.
Una de las enfermedades que pueden desarrollarse es el Sindrome de Rett que es una rara enfermedad gen茅tica que causa problemas en el desarrollo y en el sistema nervioso, la mayor铆a en ni帽as. Se relaciona con el trastorno del espectro autista.
Al principio, las beb茅s con s铆ndrome de Rett parecen crecer y desarrollarse con normalidad, esto se produce en la mayor铆a de los casos por mutaciones en el gen MECP2 que codifica para una prote铆na de uni贸n a ADN metilado.
La epigen茅tica act煤a como puente entre los genes y el ambiente. Algunos factores ambientales, como el tabaco, o la nutrici贸n pueden iniciar procesos qu铆micos que lleven a cambios en el epigenoma.
Por ejemplo, en la mayor铆a de los rasgos y enfermedades en seres humanos influye la forma en que uno o m谩s genes interact煤an de maneras complejas con factores ambientales, como sustancias qu铆micas en el aire o el agua, la nutrici贸n, la radiaci贸n ultravioleta del sol y el contexto social.


Como mencion谩bamos antes, el epigenoma es din谩mico y va cambiando a lo largo de la vida de una persona. Por ejemplo, al comparar la metilaci贸n del genoma en personas reci茅n nacidas, adultos y ancianos se ha observado que a medida que se envejece se van perdiendo grupos metilo, lo que podr铆a estar asociado con la expresi贸n inadecuada de los genes al envejecer.

Adem谩s, aquellos pacientes con enfermedades en las que se produce un envejecimiento prematuro presentan epigenomas propios de edades mucho m谩s avanzadas.
Algunos estudios indican que se pueden usar marcadores epigen茅ticos, concretamente metilaci贸n, para estimar la edad biol贸gica de una persona, frente a su edad cronol贸gica en a帽os. As铆, el epigenoma podr铆a dar una medida de c贸mo de bien se envejece.
Las c茅lulas tumorales tienen su epigenoma alterado. Cambios en el epigenoma pueden llevar a que se expresen genes que no deber铆an hacerlo, como por ejemplo aquellos relacionados con el crecimiento celular y la proliferaci贸n o evitar que se expresen genes cuya actividad es necesaria, como aquellos relacionados con la reparaci贸n del ADN.
Dado que las modificaciones epigen茅ticas son reversibles, diferentes equipos de investigaci贸n han planteado desarrollar f谩rmacos epigen茅ticos para tratar el c谩ncer. A nivel cl铆nico algunos de estos f谩rmacos ya han sido aprobados, mientras que otros siguen siendo investigados.

BIBLIOGRAFIA
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鈼 https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Interaccion-genes-ambiente
鈼 https://www.infosalus.com/salud-investigacion/noticia-factores-hereditarios-ambientales-influyen-forma-genes-expresan-20180817072238.html
鈼 http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-35032016000400001
https://www.infosalus.com/salud-investigacion/noticia-factores-hereditarios-ambientales-influyen-forma-genes-expresan-20180817072238.html

Biogen茅tica



 

 


Autor: Rodolfo Cerminara
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